本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方 作者： 思夏
對於醫藥產業來說，這是最好的時代。但化藥可能不這麼想。生物藥內卷的今天，恰是真正的臨牀導向寫照——腫瘤一直以來就是人類最大的未滿足臨牀需求。但對於佔據醫藥市場份額六成以上（適應症佔比更高）的化藥來說，則有些美人遲暮般的冷清。讓我們擰開現代醫藥的收音機，謹以此文獻給化藥的摩登年代。
2021年10月，澳大利亞昆士蘭大學在柳葉刀上在線發表了關於新冠疫情大流行下，世界各地的重度抑鬱症和焦慮症激增的研究。該研究首次評估了新冠疫情對重度抑鬱症和焦慮症產生的全球影響。
研究顯示，疫情爆發前，估計2020年全球重度抑鬱症患者數可達1.93億人，然而由於疫情2020年全球重度抑鬱症的病例增加了5320萬人，達到了2.46億人，其中受疫情打擊最嚴重的國家患病率上升幅度最大。
事實上，早在公元前2600年，古埃及的文獻中便出現了“抑鬱症”一詞，《黃帝內經》中也曾記載過“鬱症”。在人類與抑鬱症對抗的歷史中，抑鬱症複雜的病因爲醫藥研發人員出了一個大難題。
Source：THE LANCET1
抑鬱症治療的曙光
20世紀50年代以前，抑鬱症並沒有真正有效的治療方法，談心療法一直在抑鬱症的治療中佔據主導地位，藥物治療則被視爲下策。一些臨牀醫生髮現，使用鴉片酊（tinctura opii）治療可以部分緩解抑鬱症患者的痛苦和焦慮等症狀，但它不能緩解抑鬱情緒本身或降低自殺傾向。
直到1959年丙咪嗪（三環類抗抑鬱藥，TCAs）的發現，對抑鬱症的初步病因學理論的形成具有基礎性意義，但由於TCA類藥物的不良反應嚴重，逐漸被新涌現的產品所替代。不過，丙咪嗪能影響5- HT系統這一特點引起了研發人員的注意，1967年，Coppen發現給予動物色氨酸（5-HT的前體）可增強單胺氧化酶抑制劑的抗抑鬱作用，因此提出5-HT在抑鬱症中是比去甲腎上腺素更重要的神經遞質。1969年，基於TCAs可以阻止突觸前神經元對5-HT的再攝取這一發現，Lapin和Oxenkrug提出了抑鬱症病因的5-羥色胺能假說。
基於5-羥色胺能假說，通過抑制神經細胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的低落情緒並降低副作用，Eli Lily開始了漫長的5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）研發之路。
發現之初，質疑聲迭起
最初，禮來成立了“血清素-抑鬱症”小組，由Fuller、WongMolloy和Rathbun研究員牽頭。1970年，Molloy和Robert Rathbun開始合作尋找不具有心臟毒性（TCAs的不良反應）和抗膽鹼能特性的潛在抗抑鬱藥物。Molloy領導的研究發現苯海拉明和其他抗組胺藥物能夠增強去甲腎上腺素的升壓反應並抑制單胺攝取。
此外，在一項標準的抗抑鬱試驗中，苯海拉明在阻斷四苯肼誘導的小鼠上瞼下垂方面顯示出與丙咪嗪和阿米替林相當的效果。Molloy合成了苯氧苯丙胺系列作爲苯海拉明的類似物，Wong從其中選擇了五個苯氧苯丙胺系列和兩個萘氧基類似物進行體外抑制單胺攝取的活性測試。
1972年7月24日，該團隊彙總這些芳氧苯丙胺的構效關係後發現，氟西汀是最有效和最具選擇性的5-HT重攝取抑制劑。1974年研發團隊在美國實驗生物學聯合會和美國藥理學與實驗治療學會年會上首次披露了氟西汀的相關藥理學研究。他們認爲，氟西汀不僅可以作爲工具藥物來探索5-HT在各種生理和內分泌過程中的作用，它還是一個極具潛力的抗抑鬱藥物。
然而，由於氟西汀在當時的抑鬱症動物模型如強迫遊泳試驗和阿樸嗎啡誘導的低溫試驗中的確沒有明顯的活性，並且不能產生藥理學家所知道的類似TCAs的行爲效應，因此氟西汀的抗抑鬱潛力頻頻被質疑。
Figure 1. Chemical formula of fluoxetine (left); Affinity of fluoxetine to various neurotransmitter receptors (right)2
重拾信心
幸運的是，Asberg和他的同事及時發表了一篇文章，他們發現20例抑鬱症患者口服50 mg抗抑鬱藥物去甲替林，每日3次，治療3周後，腦脊液中5-HIAA（5-HT的代謝物）濃度顯著降低，但是下降幅度與去甲替林的血藥濃度無關。因此，他們認爲內源性抑鬱症患者中可能存在一個亞組，其5-HT功能缺陷，與當時可用的藥物相比，選擇性對5-HT起作用的藥物對這些患者的幫助更大，這一發現使禮來的科學家們備受鼓舞。
Figure 2. Metabolic pathway of tryptophan (5-HIAA: 5-hydroxyindoleacetic acid)3
被磷脂病耽誤的臨牀前研究
1973年，禮來中樞神經系統研究委員會在瞭解到氟西汀的實驗室發現後，建議成立一個項目小組，以指導後續的產品開發。然而，在鼠和狗體內展開的毒理學研究發現，使用氟西汀治療後動物會患上磷脂病，關於氟西汀的安全性研究被迅速擱置。
經過9個月的思考無果後，研究團隊向FDA的神經藥理學部門進行了諮詢，這才得知陽離子兩親分子可引起磷脂在組織中的可逆積累。而且據瞭解，市面上確有幾種藥物會引起動物磷脂中毒，但在人體中沒有發現中毒現象。因此，研究小組建議恢復氟西汀的安全性研究。到1976年，動物安全性研究結束，禮來向FDA提交了關於氟西汀的新藥臨牀試驗（IND）申請。
臨牀研究：一波三折
1976年，禮來臨牀研究員Lemberger首次將氟西汀用於人體，受試者對氟西汀的耐受性良好，用藥劑量高達90 mg，採用氟西汀治療的受試者血小板攝取5-HT受到抑制，重複給藥後血小板中5-HT含量下降。這一研究首次證明瞭氟西汀可在人體中選擇性且有效地抑制血小板對5-HT的吸收，並且對心血管系統沒有明顯的腎上腺素能影響。
隨着I期臨牀研究的成功完成，團隊已準備將氟西汀推進II期臨牀。然而，禮來當時有其他優先考慮的候選藥物，並且缺乏經驗豐富的精神病學臨牀研究員，因此，氟西汀在抑鬱症患者中的II期試驗幾乎停止。僅有針對抑鬱症患者進行的規模相對較小的氟西汀治療研究，遺憾的是該藥物無效。這無疑讓密切參與此項目的人大爲失望。不過，研究小組隨後被告知，試驗的失敗可能與參與的患者類型有關，這些患者即便採用其他抗抑鬱法治療也非常難起效。得知這個消息後，研究小組決定繼續開發氟西汀，並在一組難治性抑鬱症患者中重複這項研究。
經過長時間的尋找，禮來聘請了一位年輕的精神科醫生作爲臨牀研究員。他用了近兩年的時間在美國尋找合適的機構進行氟西汀的臨牀試驗。然而，他在臨牀研究開始前離開了禮來。禮來不得不重新尋找合適的臨牀研究員，直到著名的藥理學家Slater，同時也是一位臨牀研究經驗豐富的醫生答應協助該項目，氟西汀的II期研究才得以進行。就在Slater醫生退休之前，在抑鬱症患者中進行的開放標籤研究結果不負衆望。
Stark是一名藥理學家，他在接手了氟西汀的III期臨牀研究項目後便迅速地將試驗確定下來並取得了成功。氟西汀被證明對治療重度抑鬱症有效，副作用比TCAs少，包括低水平的口乾、視力模糊、便祕、體位性低血壓、嗜睡和鎮靜。更爲重要的是，氟西汀不會像服用高劑量的TCA類藥物那樣對心臟的電導率產生直接影響。
新藥申請，等待與轉折
1983年禮來向FDA提交氟西汀新藥申請（NDA）之時，Astra Pharmaceuticals在Carlsson小組的幫助下，已於1982年將SSRI藥物齊美利定（Zelmid）引入歐洲，用於治療抑鬱症。禮來原以爲自己已經失去了第一個上市的機會，但齊美利定由於嚴重的副作用，即Guillain-Barré綜合徵而不得不退出市場，並且Astra Pharmaceuticals終止了所有關於SSRIs的研究。因此，禮來重燃起對氟西汀的信心。
大約在氟西汀的NDA提交2年後，1985年10月FDA諮詢委員會才考慮其是否值得批準。儘管有人質疑氟西汀可能產生類似於齊美利定的副作用，但禮來認爲，氟西汀與齊美利定的分子結構明顯不同，而這種Guillain-Barré綜合徵很可能是齊美利定特有的，最終說服了諮詢委員會成員。
等待FDA的最終批準是個漫長的過程，由於當時正好是聖誕節，團隊是在1987年12月29日通過當地電視新聞才得知FDA批準氟西汀作爲抗抑鬱藥物上市的消息。1988年1月，氟西汀終於以百憂解（Prozac）這一商品名上市。從第一次在大鼠腦神經末端區分5-HT攝取和去甲腎上腺素攝取的動力學研究，到第一次表明氟西汀是一種有效的、選擇性的體外5-HT攝取抑制劑的研究，再到最終獲批上市，氟西汀的研發歷程超過了16年。
Figure 3. Timeline of the key milestones that led to the development of Prozac and other SSRIs4
臨牀研究
臨牀上選擇抑鬱症的治療藥物需要同時考慮安全性和有效性兩個方面。一項爲期5周的多中心雙盲隨機對照試驗比較了氟西汀與TCA類藥物阿米替林在治療重度抑鬱症方面的療效。結果表明，136例門診患者採用氟西汀與阿米替林治療總體療效相當，4周後二者的響應率（HAM-D21總分降低≥50%）分別爲46.7%和66.0%（p=0.039），緩解率（HAM-D21總分≤7）分別爲18.3%和28.3%（p=0.209）。氟西汀（87.7%）治療組的完成度高於阿米替林（66.2%），具有極顯著性差異，並且安全性更高，由於不良反應而終止治療的患者數佔6.2%，而阿米替林組高達22.5%（p=0.007）。
Table 1. Reasons for study discontinuation5
一項納入140例複發性單極重度抑鬱症患者，爲期48周的雙盲試驗結果表明，氟西汀20 mg/天對抑鬱症複發率的降低改善明顯，複發率爲20%（安慰劑組：40%，p=0.010），無症狀期明顯更長（氟西汀：295天，安慰劑：192天，p=0.002），患者在治療期間耐受性良好。
Table 2. Treatment-emergent adverse events during the double-blind maintenance phasea 6
a: Adverse events occurring in ≥10% of patients. Data are presented as N (%)；b: Statistically significantly greater incidence between treatment groups (2, p=0.013)
回望
作爲抑鬱症治療的破局之藥，氟西汀的上市開創了抑鬱症藥物治療的新時代，至今仍是被用於一線的經典藥物。該藥於1995年4月進入中國市場，到2002年，我國TCAs使用頻率爲41.9%，SSRIs爲44.5%，在中國29種抗抑鬱藥物中，氟西汀的使用頻率最高。回顧其研發歷程，只有數十年如一日的堅守方能在波詭浪譎的新藥市場中博得一番天地。
