本文来自格隆汇专栏：医药魔方 作者： 思夏
对于医药产业来说，这是最好的时代。但化药可能不这么想。生物药内卷的今天，恰是真正的临床导向写照——肿瘤一直以来就是人类最大的未满足临床需求。但对于占据医药市场份额六成以上（适应症占比更高）的化药来说，则有些美人迟暮般的冷清。让我们拧开现代医药的收音机，谨以此文献给化药的摩登年代。
2021年10月，澳大利亚昆士兰大学在柳叶刀上在线发表了关于新冠疫情大流行下，世界各地的重度抑郁症和焦虑症激增的研究。该研究首次评估了新冠疫情对重度抑郁症和焦虑症产生的全球影响。
研究显示，疫情爆发前，估计2020年全球重度抑郁症患者数可达1.93亿人，然而由于疫情2020年全球重度抑郁症的病例增加了5320万人，达到了2.46亿人，其中受疫情打击最严重的国家患病率上升幅度最大。
事实上，早在公元前2600年，古埃及的文献中便出现了“抑郁症”一词，《黄帝内经》中也曾记载过“郁症”。在人类与抑郁症对抗的历史中，抑郁症复杂的病因为医药研发人员出了一个大难题。
Source：THE LANCET1
抑郁症治疗的曙光
20世纪50年代以前，抑郁症并没有真正有效的治疗方法，谈心疗法一直在抑郁症的治疗中占据主导地位，药物治疗则被视为下策。一些临床医生发现，使用鸦片酊（tinctura opii）治疗可以部分缓解抑郁症患者的痛苦和焦虑等症状，但它不能缓解抑郁情绪本身或降低自杀倾向。
直到1959年丙咪嗪（三环类抗抑郁药，TCAs）的发现，对抑郁症的初步病因学理论的形成具有基础性意义，但由于TCA类药物的不良反应严重，逐渐被新涌现的产品所替代。不过，丙咪嗪能影响5- HT系统这一特点引起了研发人员的注意，1967年，Coppen发现给予动物色氨酸（5-HT的前体）可增强单胺氧化酶抑制剂的抗抑郁作用，因此提出5-HT在抑郁症中是比去甲肾上腺素更重要的神经递质。1969年，基于TCAs可以阻止突触前神经元对5-HT的再摄取这一发现，Lapin和Oxenkrug提出了抑郁症病因的5-羟色胺能假说。
基于5-羟色胺能假说，通过抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的低落情绪并降低副作用，Eli Lily开始了漫长的5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）研发之路。
发现之初，质疑声迭起
最初，礼来成立了“血清素-抑郁症”小组，由Fuller、WongMolloy和Rathbun研究员牵头。1970年，Molloy和Robert Rathbun开始合作寻找不具有心脏毒性（TCAs的不良反应）和抗胆碱能特性的潜在抗抑郁药物。Molloy领导的研究发现苯海拉明和其他抗组胺药物能够增强去甲肾上腺素的升压反应并抑制单胺摄取。
此外，在一项标准的抗抑郁试验中，苯海拉明在阻断四苯肼诱导的小鼠上睑下垂方面显示出与丙咪嗪和阿米替林相当的效果。Molloy合成了苯氧苯丙胺系列作为苯海拉明的类似物，Wong从其中选择了五个苯氧苯丙胺系列和两个萘氧基类似物进行体外抑制单胺摄取的活性测试。
1972年7月24日，该团队汇总这些芳氧苯丙胺的构效关系后发现，氟西汀是最有效和最具选择性的5-HT重摄取抑制剂。1974年研发团队在美国实验生物学联合会和美国药理学与实验治疗学会年会上首次披露了氟西汀的相关药理学研究。他们认为，氟西汀不仅可以作为工具药物来探索5-HT在各种生理和内分泌过程中的作用，它还是一个极具潜力的抗抑郁药物。
然而，由于氟西汀在当时的抑郁症动物模型如强迫游泳试验和阿朴吗啡诱导的低温试验中的确没有明显的活性，并且不能产生药理学家所知道的类似TCAs的行为效应，因此氟西汀的抗抑郁潜力频频被质疑。
Figure 1. Chemical formula of fluoxetine (left); Affinity of fluoxetine to various neurotransmitter receptors (right)2
重拾信心
幸运的是，Asberg和他的同事及时发表了一篇文章，他们发现20例抑郁症患者口服50 mg抗抑郁药物去甲替林，每日3次，治疗3周后，脑脊液中5-HIAA（5-HT的代谢物）浓度显著降低，但是下降幅度与去甲替林的血药浓度无关。因此，他们认为内源性抑郁症患者中可能存在一个亚组，其5-HT功能缺陷，与当时可用的药物相比，选择性对5-HT起作用的药物对这些患者的帮助更大，这一发现使礼来的科学家们备受鼓舞。
Figure 2. Metabolic pathway of tryptophan (5-HIAA: 5-hydroxyindoleacetic acid)3
被磷脂病耽误的临床前研究
1973年，礼来中枢神经系统研究委员会在了解到氟西汀的实验室发现后，建议成立一个项目小组，以指导后续的产品开发。然而，在鼠和狗体内展开的毒理学研究发现，使用氟西汀治疗后动物会患上磷脂病，关于氟西汀的安全性研究被迅速搁置。
经过9个月的思考无果后，研究团队向FDA的神经药理学部门进行了咨询，这才得知阳离子两亲分子可引起磷脂在组织中的可逆积累。而且据了解，市面上确有几种药物会引起动物磷脂中毒，但在人体中没有发现中毒现象。因此，研究小组建议恢复氟西汀的安全性研究。到1976年，动物安全性研究结束，礼来向FDA提交了关于氟西汀的新药临床试验（IND）申请。
临床研究：一波三折
1976年，礼来临床研究员Lemberger首次将氟西汀用于人体，受试者对氟西汀的耐受性良好，用药剂量高达90 mg，采用氟西汀治疗的受试者血小板摄取5-HT受到抑制，重复给药后血小板中5-HT含量下降。这一研究首次证明了氟西汀可在人体中选择性且有效地抑制血小板对5-HT的吸收，并且对心血管系统没有明显的肾上腺素能影响。
随着I期临床研究的成功完成，团队已准备将氟西汀推进II期临床。然而，礼来当时有其他优先考虑的候选药物，并且缺乏经验丰富的精神病学临床研究员，因此，氟西汀在抑郁症患者中的II期试验几乎停止。仅有针对抑郁症患者进行的规模相对较小的氟西汀治疗研究，遗憾的是该药物无效。这无疑让密切参与此项目的人大为失望。不过，研究小组随后被告知，试验的失败可能与参与的患者类型有关，这些患者即便采用其他抗抑郁法治疗也非常难起效。得知这个消息后，研究小组决定继续开发氟西汀，并在一组难治性抑郁症患者中重复这项研究。
经过长时间的寻找，礼来聘请了一位年轻的精神科医生作为临床研究员。他用了近两年的时间在美国寻找合适的机构进行氟西汀的临床试验。然而，他在临床研究开始前离开了礼来。礼来不得不重新寻找合适的临床研究员，直到著名的药理学家Slater，同时也是一位临床研究经验丰富的医生答应协助该项目，氟西汀的II期研究才得以进行。就在Slater医生退休之前，在抑郁症患者中进行的开放标签研究结果不负众望。
Stark是一名药理学家，他在接手了氟西汀的III期临床研究项目后便迅速地将试验确定下来并取得了成功。氟西汀被证明对治疗重度抑郁症有效，副作用比TCAs少，包括低水平的口干、视力模糊、便秘、体位性低血压、嗜睡和镇静。更为重要的是，氟西汀不会像服用高剂量的TCA类药物那样对心脏的电导率产生直接影响。
新药申请，等待与转折
1983年礼来向FDA提交氟西汀新药申请（NDA）之时，Astra Pharmaceuticals在Carlsson小组的帮助下，已于1982年将SSRI药物齐美利定（Zelmid）引入欧洲，用于治疗抑郁症。礼来原以为自己已经失去了第一个上市的机会，但齐美利定由于严重的副作用，即Guillain-Barré综合征而不得不退出市场，并且Astra Pharmaceuticals终止了所有关于SSRIs的研究。因此，礼来重燃起对氟西汀的信心。
大约在氟西汀的NDA提交2年后，1985年10月FDA咨询委员会才考虑其是否值得批准。尽管有人质疑氟西汀可能产生类似于齐美利定的副作用，但礼来认为，氟西汀与齐美利定的分子结构明显不同，而这种Guillain-Barré综合征很可能是齐美利定特有的，最终说服了咨询委员会成员。
等待FDA的最终批准是个漫长的过程，由于当时正好是圣诞节，团队是在1987年12月29日通过当地电视新闻才得知FDA批准氟西汀作为抗抑郁药物上市的消息。1988年1月，氟西汀终于以百忧解（Prozac）这一商品名上市。从第一次在大鼠脑神经末端区分5-HT摄取和去甲肾上腺素摄取的动力学研究，到第一次表明氟西汀是一种有效的、选择性的体外5-HT摄取抑制剂的研究，再到最终获批上市，氟西汀的研发历程超过了16年。
Figure 3. Timeline of the key milestones that led to the development of Prozac and other SSRIs4
临床研究
临床上选择抑郁症的治疗药物需要同时考虑安全性和有效性两个方面。一项为期5周的多中心双盲随机对照试验比较了氟西汀与TCA类药物阿米替林在治疗重度抑郁症方面的疗效。结果表明，136例门诊患者采用氟西汀与阿米替林治疗总体疗效相当，4周后二者的响应率（HAM-D21总分降低≥50%）分别为46.7%和66.0%（p=0.039），缓解率（HAM-D21总分≤7）分别为18.3%和28.3%（p=0.209）。氟西汀（87.7%）治疗组的完成度高于阿米替林（66.2%），具有极显著性差异，并且安全性更高，由于不良反应而终止治疗的患者数占6.2%，而阿米替林组高达22.5%（p=0.007）。
Table 1. Reasons for study discontinuation5
一项纳入140例复发性单极重度抑郁症患者，为期48周的双盲试验结果表明，氟西汀20 mg/天对抑郁症复发率的降低改善明显，复发率为20%（安慰剂组：40%，p=0.010），无症状期明显更长（氟西汀：295天，安慰剂：192天，p=0.002），患者在治疗期间耐受性良好。
Table 2. Treatment-emergent adverse events during the double-blind maintenance phasea 6
a: Adverse events occurring in ≥10% of patients. Data are presented as N (%)；b: Statistically significantly greater incidence between treatment groups (2, p=0.013)
回望
作为抑郁症治疗的破局之药，氟西汀的上市开创了抑郁症药物治疗的新时代，至今仍是被用于一线的经典药物。该药于1995年4月进入中国市场，到2002年，我国TCAs使用频率为41.9%，SSRIs为44.5%，在中国29种抗抑郁药物中，氟西汀的使用频率最高。回顾其研发历程，只有数十年如一日的坚守方能在波诡浪谲的新药市场中博得一番天地。
