本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方 作者：樹葉

在技術進度、商業價值的催化下，偶聯藥物的類型和概念在不斷拓展，多肽偶聯藥物（PDC）、核素偶聯藥物（RDC）、小分子偶聯藥物（SMDC）、抗體免疫刺激偶聯藥物（ISAC）等概念層出不窮。不過，新技術形態的偶聯藥物在開發進度上更多處於早期階段，臨牀療效的突破性目前與ADC藥物也不可同日而語。

在ADC之外的偶聯藥物中，誰能成爲下一站“榮光”尚未明朗，不過PDC由於上市和處於臨牀開發階段的產品相對較多，或許概率更高。

PDC的定義

PDC，Peptide Drug Conjugate，顧名思義就是通過多肽分子作爲靶向的一類藥物偶聯形式。如果不過度細分，PDC與SMDC（小分子偶聯藥物）也存在交織，上市的幾款RDC（核素偶聯藥物）藥物也有採用多肽作爲靶向定位，(177鑥)鑥氧奧曲肽（Lutathera）甚至也可以稱作多肽偶聯藥物的代表。

RDC最大的優勢是不要求靶標必須內吞，只要能夠定位至腫瘤細胞便可以實現成像或放射治療。不過，核素賽道的進入壁壘較高，也一定程度上限制了更多玩家的進入。SMDC最大的劣勢或是針對特定靶標不容易篩選能夠實現內吞的小分子，因此在研藥物也較少。

注：不含Pepaxto；放射性療法未公佈結構的未列入

整體而言，各種概念偶聯藥物的結構組成並無二致，通常都是由三部分組成。PDC藥物也是如此，包括多肽、Linker和載荷。

1. 多肽

在PDC藥物中，多肽最主要的功能也是實現靶向定位。多肽與抗體的組成和連接方式均相同，都是由氨基酸通過肽鍵連接而成，不同的是，多肽相較於抗體，分子量更低，通常不具備蛋白質三級結構。多肽普遍存在於生物體內，其廣泛參與和調節機體內各系統、器官、組織和細胞的功能活動，在生命活動中發揮重要作用。因此也成爲PDC藥物“另闢新徑”的基礎。

重要的是，多肽相較於抗體更大的優勢是生產成本和技術積累。特別是多肽作爲治療性藥物也有長期的實踐應用，因此，國內企業在考慮創新轉型時，更多的也具備多肽的生產技術和設備，特別是固相合成、酶催化合成等多肽合成手段的應用。

2.Linker

PDC藥物的Linker與ADC並無本質不同。多數情況下， Linker的類型和片段也是相通的。在此，不在過多贅述。

3. 藥物載荷

PDC藥物載荷也涉及多種類型。核素、MMAE（BT5528/ BT8009）、多西他賽（TH1902）、DNA拓撲異構酶抑制劑（SN-38，CBX-12）以及PARP抑制劑等都已經作爲PDC藥物的有效載荷，出現在臨牀或臨牀前PDC藥物中。

PDC代表性藥物

諾華開發的幾款攜帶放射性核素的偶聯藥物，也算是PDC藥物的一類代表。在此，我們着重介紹另外兩款特徵鮮明的PDC藥物，相較於傳統ADC藥物作用機制衍生出的偶聯藥物，可謂“另闢新徑”。

1. TH1902

SORT1，也稱神經降壓素受體3，是一種膜結合受體，屬於VPS10P受體家族。SORT1在向細胞內運輸和分選各種配體（包括神經降壓素、顆粒蛋白前體和載脂蛋白 E）方面發揮着不同的作用。另一方面，在許多類型的人類癌症中也觀察到 SORT1 的上調，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑色素瘤以及垂體腺瘤。特別是，SORT1 在59%的TNBC中表達，也能夠使其成爲TNBC的治療靶標。

Thera technologies針對SORT1受體開發了PDC藥物TH1902。在藥物的結構形式上，TH1902應該算是常規的偶聯藥物形式。目前，TH1902已經進入臨牀Ⅰ期研究，計劃Q4發佈早期的安全性和有效性數據。2021年初，FDA也曾授予TH1902單藥治療標準療法難治的分揀蛋白（sortilin）陽性複發性晚期實體瘤的快速通道認證。

TH1902中的多肽分子實現靶向在多種癌症中表達的SORT1 蛋白，可裂解的Linker將多肽和毒性載荷多西他賽鏈接。

從作用機制而言，TH1902將“鎖鑰理論”應用到偶聯藥物中，競爭性結合靶標SORT1。

PDC藥物與ADC藥物另一個相似之處，多是實現有效載荷的精準釋放，減少正常組織的暴露，以提高耐受性和療效。從某種意義上將，偶聯藥物也像是一類藥物傳遞技術。TH1902的臨牀前研究數據，確實也說明瞭這種性質。

從結果上看，TH1902是通過Linker(琥珀酸)將多西他賽和多肽分子按2:1的比例構成，通過分揀蛋白依賴性機制進入細胞，能夠有效的繞過P-pg外排泵 (MDR1)作用，提高胞內濃度，實現更好的腫瘤遷移和生長抑制。

對於TH1902來說，多肽分子的價值猶如白蛋白紫杉醇中的白蛋白,可以說是開闢了一種新型運載技術。通過降低正常組織中的積累，減少副作用的同時，不僅提高了藥物耐受性，同時也在擴展藥物的治療窗。多肽分子相較與白蛋白的穩定來源和成本優勢自然不用多言，如果TH1902表現出臨牀數據相似的潛質，對於拓展至紫杉醇中的應用也未嘗不可。

2. CBX-12

與多數偶聯藥物通過明確的靶標內吞或運輸，實現載荷胞內聚集不同，Cybrexa therapeutic基於alphalex開發的PDC藥物是一類不依賴抗原的細胞內藥物遞送技術。具體來說，是通過依賴性pH插入肽 (pHLIP) 實現靶向酸性組織。

在正常組織環境中，pH插入肽並不行使細胞膜的插入功能，細胞毒藥物無法透過細胞膜進入正常細胞；而在酸性腫瘤環境下，通過膜相關摺疊的物理機制，pH插入肽發揮了插入功能，細胞毒分子通過裂解在胞內釋放。

CBX-12作用機制（來源：Cybrexa官網）

攜帶Enhertu毒素拓撲異構酶I抑制劑（Exatecan，DX-8951）的CBX-12，是Cybrexa在研產品中唯一進入臨牀研究的藥物。除CBX-12之外，Cybrexa也在開發基於alphalex的不同毒素（DM4、MMAE、DDR抑制劑）產品。

其實，Cybrexa的alphalex多肽技術在文獻中也有所報道[3]。pHLIP家族肽在其主要序列中具有相同的特徵，並表現出相同的作用機制。這些共同特徵主要包括：N端區域（序列 1）包含3-20個殘基，主要由增加肽整體溶解度的極性氨基酸組成；中間區域（跨膜序列）包括15-25個殘基不等，主要由疏水殘基組成，但也包括在生理pH下帶負電但在低pH下由於質子化而帶中性電荷的氨基酸；以及一個包含0-10個殘基的C端區域（序列2）。pHLIP家族肽中，可能包含一些額外的可質子化殘基或功能性集團，便於Linker鏈接多肽和載荷。

從CBX-12結構可以看出，CBX-12採用了與變體3（Var 3）完全相同的氨基酸序列。在小鼠、大鼠、狗和人血漿體外穩定性測定結果中，CBX-12顯示良好的穩定性，在8小時內未檢測到毒素的釋放，在24小時時毒素釋放極少，充分驗證了CBX-12在血液循環中穩定性。並且，在異種移植的動物模型中，再次證實了CBX-12的血液循環穩定性和腫瘤細胞選擇性。

最重要的是，相較於單獨使用Exatecan (DX-8951，依喜替康)，多肽結合型CBX-12在多種腫瘤模型中顯示更強大的腫瘤抑制作用。在使用未結合的Exatecan治療中，模型動物一致的出現顯著體重減輕或波動，而CBX-12對體重的影響較小，也顯示了CBX-12的耐受性優勢。此外，未結合的依沙替康對動物整個臟器也造成損傷，包括顯微鏡下觀察到的顯著GI毒性相關。相比之下，服用CBX-12的動物沒有表現出可檢測性的胃腸道毒性。

Cybrexa甚至強調，CBX-12在部分瘤種中，具備超越ADC藥物Enhertu（DS-8201）的潛力。相對而言，在不同文獻報道的JIMT-1模型（乳腺癌）中[5]，CBX-12臨牀前數據顯示更高趨勢的腫瘤抑制。當然，這種對比並不嚴謹，不能作爲CBX-12優於Enhertu的證據，仍有待臨牀中的進一步驗證。

總結

在ADC藥物繁榮之外，更多的偶聯藥物尚未表現出真實臨牀上的突破進展。相較於其他偶聯藥物，PDC領域中已有幾款多肽核素偶聯藥物上市，算是不錯的表現。可能，在更具代表性的藥物自證價值之後，PDC藥物纔會實現更迅猛發展。畢竟，相較於其他偶聯藥物，多肽藥物的技術和生產優勢，註定了PDC藥物具備更廣的產業基礎。

不過，PDC藥物同樣存在挑戰和門檻，如靶標多肽的篩選。然而，有別於傳統ADC的PDC藥物已經開始涌現，使其具有鮮明的潛質，如CBX-12。當然，藥物的價值是臨牀獲益，PDC藥物能否成爲ADC之後的榮光，也需要臨牀來驗證。