Nature長文揭祕：新冠Delta毒株爲何如此兇險？

格隆匯 08-04 14:02

本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方，作者：海默

近期，全國多地再現新冠疫情。目前公開的病毒基因測序結果顯示，此次疫情的“幕後黑手”正是B.1.617.2（Delta）變異株。

最早在印度發現的Delta毒株可謂來勢洶洶，正在成爲全球流行的主要新冠病毒變異株。與2020年11月在英國發現的B.1.1.7（Alpha）變異株相比，Delta變種潛伏時間更短，傳播速度更快。據世界衛生組織統計，目前Delta毒株已傳播至全球逾80個國家或地區。

2021年7月12日，廣東省疾控中心上傳到medRxiv的研究顯示，Delta毒株確診病例的病毒載量是感染原始毒株患者的1260倍。此外，原始毒株在人體內可被檢測出來的時間爲6天，而Delta毒株僅暴露4天後就能被測出。這說明Delta變種的複製能力更強。

計算機模擬的新冠病毒SARS-CoV-2結構（來源：Nature）

新冠病毒SARS-CoV-2是怎樣入侵人體的？Delta毒株爲何如此兇險？7月28日最新發表在Nature雜誌上的一篇文章帶給我們很多啓發。

來源：Nature

有數十年對冠狀病毒的研究作爲基礎，科學家們通過19個月的努力，詳細描述了新冠病毒入侵人體的過程，期望能從病毒的生命週期中找到破解病毒傳播的方法。

新冠病毒的生命週期（來源：Nature）

從S蛋白說起

冠狀病毒SARS-CoV-2表面佈滿凸起的S蛋白（Spike Protein）。S蛋白屬於第一類病毒膜融合蛋白，是病毒依附併入侵人體細胞的關鍵。S蛋白表面包裹着聚糖，可以掩護病毒躲過人體免疫系統的偵查。

S蛋白的結構（來源：Nature）

從S蛋白開始，SARS-CoV-2就表現出比其他冠狀病毒技高一籌。拿流感病毒來說，其外部的融合蛋白相對剛性。而SARS-CoV-2的S蛋白非常靈活，可以與三個點鉸接，這就使它更易於吸附在人體細胞上。

S蛋白大體上分爲3個部分，頂部的受體結合域（RBD）、S1亞基和S2亞基。S1亞基與RBD相連，負責與細胞膜上的受體結合；S2亞基主要促使病毒與細胞膜的融合。

新冠病毒的變異主要出現在S蛋白中。序列出現突變時，會導致RBD更有可能出現在頂端的位置，病毒就更容易進入細胞。Delta變種的S1亞基比Alpha變種出現了更多的突變，僅在RBD中就發生3處突變。使S蛋白與細胞膜上受體的結合能力提高，逃避免疫系統的能力也有所增強。

細胞膜上的兩個“叛徒”

SARS-CoV-2又是如何入侵細胞的呢？

這就不得不提到細胞表面的一個關鍵受體——血管緊張素轉化酶2(ACE2)。病毒想要入侵人體細胞，必須藉助S蛋白抓住細胞膜表面的ACE2蛋白，並與之結合，才能進入人體細胞“爲非作歹”。

也就是說，如果把細胞比作一個房間，那麼ACE2蛋白就像房間“門把手”。在SARS病毒中，ACE2蛋白也是病毒與細胞的對接點。而由於新冠病毒RBD的特殊性，它與ACE2結合的強度是 SARS病毒SARS-CoV的2-4倍。而Delta毒株的S1亞基發生了突變，導致S蛋白與ACE2結合的能力更強。

一旦S蛋白抓住了ACE2這個門把手，SARS-CoV-2就立即啓動與細胞膜的融合過程，準備“破門而入”。

SARS-CoV-2與細胞膜的融合過程（來源：Nature）

入侵過程中不得不提到另一個關鍵分子——跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）。TMPRSS2可以在S蛋白的S2亞基上切出一個小口，暴露一系列疏水氨基酸。這些氨基酸迅速隱藏到最近的宿主細胞的細胞膜裏。接着，S蛋白像拉鍊一樣把自己摺疊起來，迫使病毒和細胞膜融合。

如果把ACE2比作“門把手”，那TMPRSS2可謂是名副其實的“潤滑油”。在TMPRSS2和ACE2這兩個“叛徒”的幫助下，SARS-CoV-2就順利入侵人體細胞了。與SARS病毒只能通過組織蛋白酶L利用內吞機制進入細胞相比，這種入侵方式可謂更高效。這也解釋了爲什麼抗瘧疾藥物氯喹不能阻止SARS-CoV-2的入侵，對治療新冠肺炎無效。

挾持細胞變成“病毒工廠”

入侵細胞後，SARS-CoV-2開始“爲非作歹”。

病毒將自己的RNA注入人體細胞，迅速“攻城略地”。利用細胞質中的核糖體，製造合成自身RNA所用的蛋白質和結構蛋白（如S蛋白）等。接着，病毒開始大量複製自身的遺傳物質。那怎樣打壓宿主mRNA的翻譯，使細胞全力支持自己蛋白質的製造呢？SARS-CoV-2有它的高招。

首先，病毒從根源上減少了這種競爭。當病毒到達細胞時，最早翻譯的一批蛋白質中有一種叫作Nsp1。這種蛋白非常有意思，它可以在宿主細胞內發號施令，召集細胞內的相關酶，把沒有病毒標籤的mRNA全部切碎。

其次，當細胞被病毒感染後，蛋白質的翻譯量減少了70%。這次的“罪魁禍首”還是Nsp1，它會阻斷mRNA進入核糖體的通道，餘下的產能全部用於病毒自身蛋白的翻譯。

再者，病毒關閉了細胞的報警系統。病毒阻止了人體細胞的mRNA從細胞核進入細胞質的過程，使原本可以提醒免疫系統注意的信號蛋白翻譯受阻。

魏茨曼科學研究所的病毒學家表示，這三種機制都不是SARS-CoV-2所特有的。但SARS-CoV-2能同時利用三種機制，且速度之快，效率之高，在所有病毒中幾乎是獨一無二的。

改造“病毒工廠”

挾持細胞成爲“病毒工廠”還不夠，病毒剛站穩腳跟，就要對這個“工廠”內外來一個徹底的大改造。

先看細胞外部。病毒的S蛋白會移動到細胞表面，從細胞內破膜而出。此時細胞膜上的鈣離子通道被打開，病毒將一種特殊塗層送到細胞外。這種塗層與人體自然融合到一起的細胞（如肌肉細胞）表面上的塗層是一致的。這樣，被感染的細胞與鄰近能表達ACE2的細胞發生融合，最終甚至能形成包含20多個細胞的合胞體。

表達新冠病毒S蛋白(綠色)的細胞的融合細胞結構(合胞體)，藍色爲細胞核，紅色爲細胞骨架（來源：Nature）

病毒的最終目的是不斷增殖下去，這就需要人體細胞生存的時間儘量長，這也是爲什麼病毒要讓這些“工廠”合併起來。中國醫學科學院的科學家團隊甚至發現，SARS-CoV-2感染的細胞甚至能與淋巴細胞發生融合來躲避免疫系統的偵查。要知道以前這項技能可是腫瘤細胞纔有的。

與此同時，細胞內部結構也發生了巨大變化。內質網、高爾基體、溶酶體等一些細胞器都被病毒一一改造，使人體細胞更適宜它的增殖。還有許多SARS-CoV-2病毒的行爲目前沒有得到很好的解釋，例如爲何病毒選擇從溶酶體離開細胞，而不是與大多數冠狀病毒一致，從高爾基體離開。

再出發

離開細胞時，SARS-CoV-2也有高招讓自己變得更容易傳播。

其他冠狀病毒中，S蛋白的S1亞基和S2亞基之間通常只有一個氨基酸相連。而SARS-CoV-2的S1和S2之間足足有5個氨基酸，這對病毒入侵肺部細胞至關重要。人體細胞中有一種叫作Furin的蛋白酶可以識別並剪切這段氨基酸，暴露出S蛋白上的開放結構域。

電鏡下的SARS-CoV-2（來源：Nature）

還記得前面提到的病毒進入細胞的幫兇TMPRSS2嗎？有了Furin的切割，TMPRSS2對S蛋白的二次切割纔會更高效。這樣一來，S蛋白與ACE2的結合能力更強，進攻人體細胞也更容易了。

科學家們發現，相比於其他冠狀病毒，SARS-CoV-2經過Furin加工過的S蛋白比例有明顯上升。SARS病毒中這一比例只有不到10%，新冠病毒的Alpha變種中上升爲50%左右。而在高傳染性的Delta變種中，這一比例高達75%。

比起傳播能力的增強，更讓人憂心的是病毒變種是否會受影響疫苗的有效率。7月21日，由英國公共衛生部完成，刊登在頂級醫學期刊NEJM的一項研究顯示，研究調查的兩種疫苗預防Delta變種感染的有效率稍有下降，但在兩劑接種完成後，仍能提供較好的保護效果。

來源：New England Journal of Medicine

具體來說，研究結果顯示，接種完兩劑mRNA疫苗BNT162b2（開發商：輝瑞/BioNTech/復星醫藥）後，預防有症狀Alpha變種病毒感染的有效率可達93.7%，針對Delta變種的有效率仍有88.0%。接種完兩劑腺病毒載體疫苗ChAdOx1 nCoV-19（開發商：阿斯利康/牛津大學等）後，預防有症狀Alpha變種病毒感染的有效率達到74.5%，針對Delta變種的有效率爲67.0%。