本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方，作者：樹葉
2013年1月，艾伯維（Abbvie）正式從雅培（Abbott）分拆獨立，成爲一家專注於開發處方藥的製藥企業。即使手握當時已然成爲重磅藥物的Humira（阿達木單抗），艾伯維或許也並未想到，憑藉一款藥物就能爲其帶來10年榮華；雅培或許也沒有想到，這款花費69億美元收購而來的藥物，即將實現總銷售額2000億美元的藥物巔峯。
2021年，艾伯維成爲全球製藥企業TOP3，Humira也將迎來能否突破年銷售200億美元的關鍵時刻。Humira作爲一款暢銷多年的藥王，上市伊始便氣度不凡，2005年踏入重磅藥物隊列；2006年推出患者可自行注射的藥物形式Humira Pen，銷售額增長迎來拐點。
來源：Heat Informatics
正如預期，隨着適應症的不斷拓展，Humira的銷售額也屢破新高。不過背後的爭議也隨之而來；當然，爭議不是因爲藥物治療效果不行，恰恰相反，卻是其療效顯著屢次漲價引來了患者和相關部門的不滿。2021年，美國衆議院監督與改革委員會再次抨擊艾伯維價格上漲，指出較藥物最初上市價格，已經提高了470％。
即使如此，卻也無可奈何。Humira的專利週期本應早就結束，艾伯維通過專利策略、談判、訴訟等手段，成功的阻止生物類似藥在美國的上市，使得艾伯維仍然擁有市場定價權。可以看出，從2014年開始，隨着美國市場銷售額的全球佔比逐漸增大，美國市場對於艾伯維和Humira都顯得至關重要。隨着2018年歐洲的大部分專利保護到期，受生物類似藥侵蝕，美國市場之外的銷量或將進一步降低。或許，這也其美國市場再次提高銷售價格的最後瘋狂。
Humira近年銷售額（單位：十億美元）
英雄遲暮，江山代有新人出。Humira在美國的獨佔優勢也必將消失，2023年的專利懸崖對於艾伯維來說或將不可避免；同時，如果將Humira從艾伯維的銷售產品中移除，其全球TOP藥企地位也將岌岌可危。
2021年全球製藥企業TOP10(億美元）
當然，艾伯維也在爲此尋找應對策略，恰如當年雅培的無奈。2019年，艾伯維和艾爾建（Allergan）達成收購協議，艾伯維收穫A型肉毒毒素、卡利拉嗪等重磅或潛在重磅產品，加上艾伯維自己的腫瘤產品伊布替尼和維奈克拉，或許可以繼續推動艾伯維前行。
但是，艾伯維並不想放棄叱吒10餘年的自免領域，尤其耕耘了多年的全球銷售網絡。Skyrizi (瑞莎珠單抗)和Rinvoq (烏帕替尼)被艾伯維寄厚望於接棒藥物藥王Humira的後代產品，市場營銷費用（電視廣告）也已經向這兩個藥物傾斜，特別是Rinvoq (烏帕替尼)。
瑞莎珠單抗：優勢明顯，競爭加速
Skyrizi (瑞莎珠單抗)是艾伯維開發的一款IL-23 p19單抗，通過選擇性抑制IL-23的p19亞基，更完全的抑制IL-23活性。瑞莎珠單抗目前最明顯的優勢是獲批適應症數量，已經批準斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎、泛發性膿皰型牛皮癬、紅皮病型銀屑病等適應症，是所有IL-23p19單抗產品中獲批適應症數量最多的藥物。
Skyrizi獲批適應症（來源：醫藥魔方NextPharm）
在市場銷量方面，瑞莎珠單抗已經超過早些上市的同類藥物古塞奇尤單抗。今年早些時候，瑞莎珠單抗在克羅恩病領域也取得陽性數據；4月，成人活動性銀屑病關節炎適應症也同時向FDA和EMA提交上市申請。可以說，瑞莎珠單抗的市場前景應該會進一步放量。就市場增長趨勢而言，瑞莎珠單抗上市第2年就超過Humira第3年的收入，確實也具有了Humira早期的潛質，甚至更優。
瑞莎珠單抗和古塞奇尤單抗銷售數據（單位：百萬美元）
然而，同類產品，禮來的IL-23p19單抗mirikizumab在銀屑病臨牀研究中，相較於司庫奇尤單抗（IL-17A）同樣取得陽性數據，禮來卻主動放棄mirikizumab的全球銀屑病市場，不會謀求該適應症的全球上市許可。禮來認爲，在銀屑病領域，市場已經十分擁擠，除了瑞莎珠單抗，古塞奇尤單抗和烏司奴單抗也獲批了該適應症。
事實上，不僅銀屑病，Humira獲批的自免領域相關適應症，競爭都在加速。IL-23p19藥物瑞莎珠單抗、古塞奇尤單抗和mirikizumab；IL-12p40藥物烏司奴單抗和briakinumab；IL-17A藥物依奇珠單抗和司庫奇尤單抗以及可預計的阿達木生物類似藥等，都將是該領域的有力競爭者。
烏帕替尼：安全風險，鴻溝難越
不過，上述藥物最大的缺陷是給藥方式，即使採用可自行給藥的注射筆，相較於口服便利的小分子藥物，順應性仍不佔據優勢。這也難怪艾伯維將更多資源向Rinvoq (烏帕替尼) 傾斜。
2019年，烏帕替尼首次獲批上市，僅類風溼關節炎一項適應症，烏帕替尼的銷售額便從4700萬美元激增至7.3億美元，同樣媲美Humira。同時，艾伯維也開展了針對銀屑病關節炎（vs 阿達木單抗）、特應性皮炎（vs 度普利尤單抗）等疾病領域與優勢藥物的對頭對研究，並取得優勢結果。
來源：醫藥魔方NextPharm
2021年，烏帕替尼相繼在歐洲獲批銀屑病關節炎和強直性脊柱炎，本應走向更快的發展道路；然而，在美國的發展速度卻被按下了暫停鍵。2021年1月，託法替布的長期安全性數據公佈之後，JAK抑制劑的安全性風險被FDA密切關注，特別是不良心血管事件（MACE）和惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。烏帕替尼也不可避免的處在關注之列，儘管艾伯維一再強調產品的安全性，FDA仍舊發佈警告，要求重新評估獲益風險。銀屑病關節炎和強制性脊柱炎適應症的上市申請在被FDA延期審查之後，6月25日再次被告知，無法在PDUFA行動日期做出決定，且未披露最終的決議日期。7月，或將迎來FDA針對特應性皮炎的監管決定，烏帕替尼是否能夠翻越Jak抑制劑的安全性鴻溝，對烏帕替尼和所有Jak抑制劑而言，都將成爲重要的裏程碑事件。
6月23日，艾伯維宣佈了烏帕替尼治療潰瘍性結腸炎Ⅲ期臨牀研究的陽性數據。相較於安慰劑14%的患者實現內窺鏡改善，接受烏帕替尼15 mg（49%）和30 mg（62%）藥物治療的患者中顯示更高的患者比例。然而，安全性方面，烏帕替尼15mg組報告了一種惡性腫瘤（非黑色素瘤皮膚癌），30 mg組報告了2例，安慰劑組也報告了1例致癌性事件。雖然，我們無法將該事件與烏帕替尼相關聯；但是，對於正在接受獲益風險評估，特別是含有致癌性事件評價的烏帕替尼而言，不會是好消息。
此外，即便烏帕替尼最終翻越了安全性鴻溝，迎來適應症的相繼獲批。那麼，其他JAK抑制劑可能也會迎來監管批準。根據數據，Jak抑制劑領域已有7款藥物上市，可以說，烏帕替尼難有Humira式的一家獨大局面。況且，對於Jak抑制劑而言，最大的挑戰不僅是具有安全性優勢的PDE4抑制劑Otezla（阿普斯特），還包括來自“同根兄弟”的Tyk2抑制劑Deucravacitinib及後續產品。
根據4月份披露的兩項Ⅲ臨牀研究關鍵數據，在接受Deucravacitinib治療的銀屑病患者中，第 16 周時，相較於接受阿普斯特治療，患者顯著更多達到 PASI 75 和 sPGA 0/1雙重主要終點，第24周時獲益持續增加。Tyk2抑制劑產品不會產品JAK抑制劑的血脂異常不良反應，同時，deucravacitinib組因不良反應而導致停藥患者比例更低，也沒有報道包括感染、帶狀皰疹、機會性感染或血栓等嚴重不良事件。
結語
可以說，Skyrizi (瑞莎珠單抗)和Rinvoq (烏帕替尼)確實具備了接替Humira的潛質，如廣泛的適應症領域、不俗的市場表現。但是，當前的競爭格局恐怕難以出現一家獨大的局面。時移世易。Humira終將成爲傳奇，而Skyrizi 或Rinvoq 能否成功接棒塑造下一段傳奇，就交給時間繼續回答吧。
