本文來自格隆匯專欄： 醫藥魔方

2021年12月26日，醫學頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》再次發佈了瑞德西韋的最新臨牀數據，在有症狀且疾病進展高風險的未住院COVID-19患者中，瑞德西韋相較於安慰劑，能夠將住院或死亡風險降低87%。

參考文獻1

而早在2020年疫情爆發之初，被譽為“人民的希望”的瑞德西韋就曾憑藉在COVID-19住院患者中顯示的療效，先後獲得美國、歐洲和日本等緊急授權或完全批准。根據NEJM上發表的另一項瑞德西韋臨牀研究（ACTT-1），對於住院患者，與安慰劑相比，瑞德西韋展示出了一致性的、具有臨牀意義的患者獲益，且患者的恢復時間更短。

如今，新數據的發表意味着瑞德西韋已在不同病程患者羣體中驗證其療效，尤其是針對未住院的高風險新冠患者，瑞德西韋近90%的住院/死亡風險降低效果堪比輝瑞的口服小分子藥物Paxlovid。值得注意的是，在這項研究中，88%（92/104）的臨牀中心位於美國本土，94.5%（531/562）的入組患者居住在美國，在一定程度上都保證了高質量的臨牀設計和數據可靠性。

不過，目前瑞德西韋的臨牀運用尚被限定在中重度住院或需要補充氧氣的患者羣體，且需要通過靜脈輸注，存在一定不便。那麼，能否基於瑞德西韋研發出便攜的口服類藥物呢？

首先，我們先來看一下瑞德西韋它的作用機制。瑞德西韋是一種前藥，在細胞內轉化成活性的三磷酸形式，作為核苷酸類似物被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)作為底物使用，插入到正在延長的RNA鏈中，阻斷RdRp的複製。冷凍電鏡結構也顯示，雙鏈RNA模板佔據RdRp的中心，而瑞德西韋共價插入引物鏈，終止引物鏈的延伸。

RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)，也稱RNA複製酶，是一種催化RNA從RNA模板複製的酶，可以輔助合成病毒RNA，以及切割RNA的核糖核酸內切酶，在病毒複製過程中起決定性作用。具體來説，它主要催化跟給定RNA模板互補的RNA鏈的合成。除呼腸孤病毒等病毒外，許多RNA病毒的基因組是單鏈RNA（ssRNA），分為正義和負義ssRNA病毒。無論哪種RNA基因組，RdRp是大多數含有RNA的病毒基因組中的必需蛋白質，包括新冠病毒SARS-CoV-2。

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瑞德西韋之後，全球多個研發團隊也投入到了核苷類口服藥物的開發工作中，在抑制RdRp這條路已經走通的情況下，找尋更有效、低毒的COVID-19療法，更重要的是，解決這類抗病毒藥物的可及性，滿足更廣泛的普及使用需求，最終與疫苗的全民免疫屏障進行配合，終結這場“曠日持久”的新冠疫情全球大流行。

我們在此進行簡單梳理，彙總這一領域已取得的突破性進展以及還有那些期待。

Molnupiravir：全球首個口服小分子新冠藥物

2021年11月，英國藥品和保健產品監管局（MHRA）率先批准Molnupiravir（MK-4482、EIDD-2801）上市，用於治療重症和住院風險較高的輕至中度COVID-19成人患者，Molnupiravir成為全球首個獲批的口服新冠藥物。12月，美國食品藥品監督管理局（FDA）也授予該藥物緊急使用授權（EUA）。

Molnupiravir目前由默沙東和Ridgeback共同開發，是埃默裏大學下屬的非營利組織DRIVE（Drug Innovations at Emory）發現的一款核苷類似物，在多個臨牀前的SARS-CoV-2病毒感染預防、治療和預防傳播模型中均顯示了活性。

Molnupiravir的獲批主要基於III期MOVe-OUT研究中期分析的積極結果。中期數據顯示，Molnupiravir和安慰劑組在29天內的住院/死亡比例分別為7.3%和14.1%，住院和死亡風險相對降低了50%。然而，更新的全組最終數據顯示，Molnupiravir僅將住院和死亡風險降低了30%。這樣的有效性數據，難免降低了民眾對於Molnupiravir對抗COVID-19的信心。

另一方面，雖然Molnupiravir與瑞德西韋都是前藥，通過在細胞中轉化為三磷酸形式的核苷酸類似物起作用，但是Molnupiravir在機理上並不是插入正在複製的RNA直接阻斷RNA延伸，而是在病毒的遺傳密碼中作為錯誤鹼基插入，隨着突變的積累引起翻譯提前終止才能最終阻斷病毒的複製。也因為這個機制，Molnupiravir被認為具有潛在遺傳毒性風險，其體外致突變性檢測（Ames）實驗結果呈陽性。另外Molnupiravir通過誘發“致命突變”的機制抑制病毒複製，理論上具有增加病毒突變的可能性，從而降低疫苗和藥物的有效性，在臨牀研究中發現與安慰劑相比，接受Molnupiravir治療的受試者體內的病毒更容易被檢測到序列突變。

不過在新冠疫情日益嚴峻的今天，Molnupiravir的口服便利性仍使其具備了參與全球抗疫的強有力優勢。那麼除此之外，核苷類口服藥物還有哪些可以承載對抗COVID-19的“人民希望”？

VV116：首個獲得使用授權的國產口服新冠藥物

根據醫藥魔方數據，旨在抑制RdRp並開展新型冠狀病毒感染相關研究的藥物非常少。法維拉韋曾在早期和小型Ⅲ臨牀研究中顯示積極療效，但在大型臨牀驗證（PRESECO）中未達到預期主要終點。作為核苷類藥物，臨牀在研的用於治療新冠的藥物就更少了。

最近，一款代號為VV116的核苷類口服藥異軍突起，燃起了該類型藥物在新冠治療中的新希望。2021年12月，VV116在烏茲別克斯坦獲得使用授權，由此成為全球第三款口服新冠小分子藥物。

VV116由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、旺山旺水生物醫藥有限公司等多家機構聯合開發。2021年9月，君實生物與旺山旺水達成合作協議之後共同承擔VV116在全球範圍內的臨牀開發和產業化工作。據媒體報道，VV116目前正在準備II、III期國際多中心臨牀。

目前，VV116在中國和烏茲別克斯坦進行的臨牀試驗尚未披露數據，但是能夠獲得使用授權，也從側面説明該藥物已在臨牀試驗中呈顯出積極信號。特別是瑞德西韋在有症狀、未住院早期患者中的有效數字公佈之後，VV116的有效數據更加令人期待。

從結構上看，VV116也是瑞德西韋的衍生物。根據Cell Research發表的VV116的發現歷程，研究人員驗證了瑞德西韋（RDV）及其母體核苷（GS-441524）對SARS-CoV-2複製的抑制作用，並且確認了GS-441524比RDV更強的病毒複製抑制。因此，研究人員在GS-441524不同位點引進修飾性基團（鹵素、羥基或氰基）對其進行改造，以提高對SARS-CoV-2的成藥性，特別是口服給藥性的可能性。

首先，在7位引入常用的代謝封閉元素氘，避免因雙鍵氧化或三嗪開環而引起的酶促降解作用。氘的引入確實得到了增強的抗病毒活性化合物，但也導致了較差水溶性和脂溶性以及大鼠的口服生物利用度低等問題。因此，研究人員為了提高口服生物利用度，通過在核糖片段的2'-、3'-和5'-位置引入單酯、二酯和三酯來設計幾種酯前藥，並檢測相關化合物PK特性。通過一系列理化參數、穩定性、PK特性、生物利用度等數據的檢測，最終確定VV116。

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從作用機制上講，VV116與瑞德西韋相似，都是前藥設計，其口服吸收後迅速代謝為母體核苷（VV116核苷116-N1），該核苷在體內組織能夠廣泛分佈。116-N1隨後轉化為與瑞德西韋相似的氘代的三磷酸形式核苷酸類似物，插入到正在延長的RNA鏈中，阻斷RdRp的複製。目前，Ames試驗和微核試驗也證實VV116無致突變作用。

VV116的臨牀有效性在臨牀前數據中有所反映。文獻數據顯示，瑞德西韋和GS-441524（瑞德西韋的母體核苷）在2μM時具有相似且強大的SARS-CoV-2抗病毒效力，能夠將複製抑制在定量限以下（LLOQ：虛線代表檢測下限）。10μM時，GS-441524能夠清除GHB-03021病毒的HtAEC培養物，治療停止5天后沒有觀察到反彈。

EIDD-1931是Molnupiravir（EIDD-2801）的母體核苷。10μM時，EIDD-1931在HtAEC培養物中產生明顯的抗病毒作用，而低濃度下抑制作用消失。

總的來説，臨牀前數據顯示了瑞德西韋和GS-441524相似（2μM）的病毒抑制功效，GS-441524優於EIDD-1931的抑制功效。VV116的臨牀前數據也間接驗證了GS-441524的優效性。

VV116的半數最大有效濃度（EC50）約是瑞德西韋的1/5，具有更好的抑制作用。VV116母體核苷（X1：氘代GS-441524）與GS-441524具有略優的EC50趨勢，以及更好的安全性指數（SI）。

此外，PK結果顯示了VV116具有高口服生物利用度，在大鼠和狗中分別達到80%和90%。在臨牀前感染後的動物模型中，給予VV116相較於Molnupiravir（EIDD-2801）在小鼠肺組織中的病毒RNA水平和傳染性病毒滴度方面也顯示優勢潛力。VV116呈現劑量依賴性減少肺部病毒RNA拷貝和病毒滴度，100mpk的VV116能夠將病毒滴度降低到檢測限以下，達到與Molnupiravir（EIDD-2801）250mpk相當的水平。

當然，VV116最終的COVID-19有效性仍待臨牀研究確證。不過，就藥物作用機制和臨牀前數據而言，VV116相較於Molnupiravir在相同劑量下具有更好的病毒抑制作用；同時VV116也不存在致突變作用。相較於注射使用的瑞德西韋，VV116可能會具有相似或略優的臨牀潛力，而口服便利性將成為它“青出於藍而勝於藍”的關鍵。

總結

COVID-19全球大流行已經持續兩年多，正常生活秩序和醫療體系備受挑戰。疫苗、抗體、小分子藥物已悉數在抗疫舞台上亮相。輝瑞3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid的上市，成為人類戰勝COVID-19的強大武器，特別是其口服便利性和院外使用。然而，Paxlovid也並不是完美的，仍有一些缺陷需要克服。

Paxlovid為nirmatrelvir和利托那韋的共包裝製劑，而利托那韋的存在主要是為了改善nirmatrelvir的代謝，增強療效。因此，服用Paxlovid期間，利托那韋也會對其他藥物的肝代謝產生影響。同時，與包括鎮靜催眠藥、抗心律失常藥或麥角生物鹼製劑等幾類藥物的共同給藥可能導致潛在的嚴重和/或危及生命的不良事件，在利托那韋上市文件中被FDA加入黑框警吿。即便如此，Paxlovid預計也將成為2022最暢銷的藥物，銷售額預測將達到240億美元。

另一方面，新冠病毒仍在不斷變異，奧密克戎（Omicron）變異株的出現再次創造感染病例新高。不過，似乎有跡象表明奧密克戎導致更低的住院和疾病嚴重程度，但一切尚未定論。我們仍然需要更多的“武器”對抗可能的各種變異毒株。慶幸的是，瑞德西韋、Molnupiravir、GS-441524（瑞德西韋的母體核苷/VV116核苷的非氘代結構）和nirmatrelvir等仍然保留對抗奧密克戎的體外活性，與它們對 Alpha、Beta、Gamma和Delta處於相似的水平。

此次，瑞德西韋針對有症狀、未住院且存在疾病進展高風險的Covid-19患者臨牀數據登《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》，特別是將住院或死亡風險降低87%有效性數字，也讓人對同為核苷類藥物的VV116多了一份信心。讓我們持續關注該藥物後續的臨牀研究表現。

參考文獻：

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4. 默沙東公佈新冠口服藥Molnupiravir最新結果，有效率大幅下降。醫藥魔方

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