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本文來自格隆匯專欄：醫藥魔方

早在1913年，諾貝爾獎獲得者、德國免疫學家歐里希（Paul Ehrlich）率先提出了“Magic Bullets”的設想：如果將毒性藥物（也就是子彈頭）安裝在特異性靶向腫瘤細胞的載體上，便可能實現在不傷害正常細胞的前提下精確殺死癌細胞。然而，這一設想遠遠超出了當時的技術能力。

直到1975年，來自英國和德國的兩位生物學家Cesar Milstein和Georges Kohler首次製備得到單克隆抗體，才使得這一設想距離成為現實邁出了一大步。此後，隨着單抗技術的進步，經過科學家們的不懈努力，全球第一個抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）終於在2000年應運而生。

ADC由抗體、細胞毒藥物、連接子三部分組成。理想狀態下，當ADC進入體內循環系統後，抗體識別腫瘤細胞表面的抗原表位並與之結合，腫瘤細胞將ADC吞噬，之後在細胞內被溶酶體降解，細胞毒藥物釋放從而殺死腫瘤細胞。如果將抗體偶聯藥物比作核導彈，那麼抗體就相當於導彈，而細胞毒藥物就是核彈頭。

ADC藥物的結構和作用機制

（來源：Protein Cell 2018, 9(1):33–46）

ADC賽道火爆

與腫瘤免疫療法相比，ADC藥物不算是新生事物，但是首個ADC藥物Mylotarg上市之後，由於毒性問題和獲益不夠突出在2007年撤市，這讓ADC賽道在之後的10年陷入了沉寂期，Kadcyla（羅氏）、Adcetris（Seagen）成為這10年為數不多的亮點。

一直到2017年，Mylotarg重新上市，加上FDA批准首個CD22 ADC新藥上市，讓ADC賽道再次回暖。2019年，FDA緊跟着又批准了3款ADC新藥，除了大名鼎鼎的DS8201之外，另外兩個都是靶向CD79b、Nectin-4的新靶點ADC，徹底激發了行業對ADC藥物的投資研發熱情，一系列數十億美元、上百億美元的交易頻繁發生，小規模的ADC項目交易更是數不勝數。

ADC賽道項目交易情況

（來源：NextPharma）

2021年3月，Nature Reviews Drug Discovery對於10個已經批准上市的ADC藥物進行了銷售預測，預計2026年市場規模將超過164億美元，最重磅的產品來自阿斯利康/第一三共聯合研發的Enhertu（trastuzumab deruxtecan），預計在2026年銷售額將達到62億美元。

無論是從全球ADC藥物管線儲備上，還是市場空間預測和想象力上，ADC藥物可以説已經是時下最熱門的賽道之一。截止目前，全球披露的ADC項目達到339個，中國公司的項目有104個，佔比30%；全球已上市的ADC藥物共13個，包括榮昌生物的維迪西妥單抗在2021年6月獲得NMPA批准，是首個上市的國產ADC藥物。

國內ADC項目註冊申報情況

隨着更多新靶點ADC藥物獲批上市，ADC賽道的開發競爭已經開啟新篇章。尤其是隨着越來越多的同類靶點ADC進入臨牀或者向臨牀後期推進，差異化的適應症開發策略和臨牀設計決定了ADC項目的開發成敗，大規模商業化生產也成為企業需要提前考慮和佈局的問題。

鑑於ADC藥物的特殊性，無論是自建還是外包，形成完備的商業化生產能力並非一朝一夕，也不是一點一面。為了有效合理推進產品開發和上市計劃，商業化生產能力必須儘早佈局，而選擇CDMO合作伙伴也是當前市場環境下的重要策略。但，要想找到一家與自身項目匹配的CDMO夥伴並非易事。

ADC藥物的商業化生產難點

1. 多場地管理

ADC是一種三元複合物形成的單一分子，涉及抗體、連接子和毒素三部分。其中抗體通常採用CHO細胞發酵所得，連接子是化學合成，而毒素有些是直接化學合成，有些是天然來源經提取後得到起始物料再經化學合成得到。這就涉及到三種不同生產車間，所需技術能力也各不相同，因此通常是在多個場地分別生產，這在法規上也是允許的。在某種程度上來説，生產一個ADC藥物相當於生產三個藥物的工作量。

其實，不僅僅是工作量，更大的挑戰是多場地帶來的生產過程的合規性和供應鏈管理。ADC藥物的每個部分，包括抗體、連接子和毒素，以及連接子毒素和生物偶聯的生產過程都必須嚴格按照GMP規範執行。每個部分在不同場地之間的轉移，包括出廠、運輸過程和進廠，則要求企業建立完善的供應鏈體系，同時還需要做好在轉運過程中的質量監控。

2. 生物偶聯技術

生產ADC藥物的核心工作就的將三者偶聯到一起形成單一分子。如果説將連接子和毒素相接屬於合成反應，相對容易些，而連接子與抗體進行偶聯反應是將化學小分子和生物大分子相接，這項工作就有挑戰了。

ADC生產流程

（來源：榮昌生物招股書）

抗體上所連接的毒素數量（DAR）決定了藥品的均一性。在傳統ADC藥物的設計中，連接位點常選擇賴氨酸或半胱氨酸。但由於每個抗體上均擁有數個至數十個氨基酸位點，如抗體上80個賴氨酸中有大約30個可以供連接，導致在傳統方法下，毒素藥物的連接難以準確控制，產出的ADC藥物均一性較差，包含除了目標ADC之外，還有裸抗、連接子毒素、DAR過高和過低的ADC的混合物，影響全身毒性暴露，存在安全性風險。

全球第一個批准上市的ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）約50%抗體載有4~6個毒素分子，剩餘約50%抗體不載有毒素。由於當時偶聯技術無法做到每個單抗上面連接恆定數量的毒素分子，使得給患者帶來的療效和安全性不可控，出於臨牀使用上風險獲益的考慮，輝瑞在2010年主動撤市。

經過數十年的發展，定點定量偶聯技術也越發成熟，同時在純化工藝中也會將不合格的副產物剔除，並且還開發偶聯檢測技術，分析DAR值、藥物載藥量分佈、偶聯位點和佔位率，從而保證產品的均一性，這也是ADC藥物生產時有別於其他分子類型的關鍵點。

3. 綜合技術能力

ADC藥物的生產必須具備整合抗體、小分子毒素、生物偶聯三方面能力，需要多領域專家開展合作，進行化學合成，抗體生產與偶聯生產的緊密聯動。

首先就是分析檢測。ADC藥物中抗體、連接子和毒素三部分，涵蓋抗體生產、毒素與連接子合成、偶聯過程和純化，以及製劑灌裝等生產流程，需要配備全面過程控制以及檢測放行功能。ADC分析方法的開發和產品表徵比傳統抗體藥物更加複雜。連接子、毒素、偶聯類型和過程，以及ADC藥物和連接子毒素的穩定性給分析工作帶來諸多挑戰，工作量往往是傳統單抗藥物的兩倍以上。

最為關鍵的是工藝偶聯和純化過程，其中偶聯反應需要關注反應濃度、投料量、時間、緩衝體系、pH等，尤其是投入小分子毒素的過程必須在隔離器防護下投料，而且這是放熱反應，必須做好温度控制，此外還需要監測高分子變異體和遊離藥物殘留；在純化過程中，應當有效去除偶聯反應中工藝相關和製品相關雜質，尤其是遊離的毒素、連接子毒素、裸抗和ADC聚合體，確保ADC的均一性和穩定性。

此外還有凍幹技術。ADC藥物通常是凍乾產品。在開發和生產過程中，製劑處方和凍幹工藝應當平衡抗體、連接子毒素和偶聯化學的穩定性。

由於ADC藥物涉及高活性毒素，還有一項重要工作是設施設備清潔管理。如果使用到非一次性設施設備，應當做好清潔驗證，杜絕交叉污染。這也是為了產品質量得以保障。

4. 人員和環境安全防護

同樣是因為高活性毒素，對於人員和環境的安全防護也是重中之重。

從設施設備的佈局、房間壓差温濕度、房間的排風換氣次數、人物流走向、工藝操作流程等因素，確保可以避免污染和交叉污染。此外，還需要根據毒性嚴重程度進行風險評估，確定藥物的職業暴露等級，根據職業暴露等級制定針對性的防護措施，確保人員、環境和產品的安全。但凡涉及到毒素的生產和檢測，都應當按照職業暴露高等級進行防護和應急措施。對於涉及毒素的三廢處理，也應當建立有效滅活措施，避免對環境造成污染。

由此可見，ADC藥物的特性帶來技術難度、質量監控和安全防護上的複雜性，使得生產供應鏈體系造成巨大挑戰。這就是ADC藥物的現狀：研發難，生產也不容易。國內諸多研發ADC藥物的企業到後期都不得不想辦法解決商業化生產的問題。

ADC藥物CDMO資源稀缺

ADC 藥物的生產涉及抗體、高活性毒素、偶聯方法和純化等一系列關鍵技術，技術難度大、工藝要求高，而且對人員安全須做到嚴密防護，生產過程全流程嚴格監控，都造成了ADC藥物的生產有着非常高的技術壁壘，這也導致了生產資源的稀缺性。

國內很多ADC藥物研發企業選擇自建產能，將生物偶聯這一步開始到最後的製劑灌裝選擇在自己車間完成，而抗體、連接子和毒素這些生產工作由外部工廠完成。有些公司會選擇將生產工作全部外包，這就需要尋找合適的CDMO資源。盤點下來，其實可供選擇的餘地並不多。

1. 藥明合聯

2021年7月19日，藥明生物與合全藥業聯合成立的藥明合聯（WuXi XDC）在無錫高新區舉行開業慶典。合資公司將從事ADC及其他生物偶聯藥物的CDMO業務，服務範圍涵蓋抗體和其他偶聯生物藥、連接子/化學有效載荷、偶聯原液及製劑等研發和生產領域。

早在3年前，“藥明系”就開始籌備藥明合聯。2018年，藥明生物在無錫籌建ADC一體化研發生產中心。2019年，ADC的原液和製劑廠正式投入商業化生產。2021年3月30日，藥明生物發佈公吿計劃與合全藥業成立合資公司藥明合聯，分別注資1.2億美元及8000萬美元。藥明合聯依託兩家母公司的優質資源，形成了自己的獨特優勢：

地理上，藥明合聯的大分子和小分子生產基地在無錫和常州，兩地相距車程範圍1到2小時，降低了生產物資轉運過程中可能產生的風險。

技術上，藥明生物ADC研究團隊開發了創新技術平台“WuXiDAR4TM”，該平台提高了最終ADC產物DAR4 (每個單克隆抗體有4個有效載荷分子)的比例，從而提升偶聯效率。合全依託大量毒素分子和連接子資源，為評估連接子/有效載荷物提供了靈活性，不僅可以提供MMAE/F、DM1/DM4、Calicheamicin等常用載荷藥物，還可以開發生產各種新型載荷藥物以及基於寡核苷酸和多肽的偶聯化合物。

硬件上，位於無錫生物偶聯生產園區可以處理OEB-5的有毒負載，將進一步擴大到包括500 L生物反應器和一個20平方米凍幹機。位於上海金山以及江蘇常州的合全原料藥及中間體研發生產基地擁有高活原料藥工藝研發實驗室、公斤級cGMP實驗室以及cGMP生產車間，具有10多個1L-1,000L不同規模的反應釜，能夠生產OEL低至10ng/m³的高活化合物。

經驗上，藥明生物在縮短ADC開發時間方面處於行業領先地位，成功地在15個月或更短的時間內將多個ADC項目引入IND申請階段，幾乎將傳統的開發時間縮短了一半。隨着藥明合聯的成立，藥明生物會將旗下正在推進中的40多個ADC項目全部轉入藥明合聯，這其中還包括1個即將進入商業化的Ⅲ期臨牀項目。

2. 邁百瑞

2021年6月，榮昌生物ADC產品RC48獲批上市，邁百瑞作為榮昌生物的子公司，在ADC領域的優勢不言自明。

邁百瑞由煙台榮昌製藥股份有限公司、煙台開發區管委、同濟大學等於2013年共同發起成立，在煙台、上海、美國聖地亞哥三個研發及生產中心，提供抗體類藥物和ADC等創新藥的研發和生產服務。在ADC方面，邁百瑞主要提供連接子-毒素設計合成、偶聯工藝開發、分析方法開發以及商業化生產等服務。

技術上，邁百瑞擁有自主知識產權的連接子技術，能夠改善治療窗口並降低非特異性細胞毒性，加快ADC藥物的開發過程。

硬件上，邁百瑞ADC藥物的偶聯規模達150L；小分子生產工藝平台可提供50g級小分子生產，10L-150L規模偶聯反應釜及相配套的純化、凍乾粉針劑生產設備。據瞭解，為更好滿足客户需求，其連接子毒素合成車間正在進行升級改造，改造後的車間可提供400g級連接子毒素（基於MMAE）商業化生產，以幫助客户控制ADC生產成本。

經驗上，邁百瑞從2015年開始GMP運營至今，經歷了100多個新藥項目，其中ADC約佔20%。值得一提的是，中國目前唯一上市的ADC產品RC48就來自於邁百瑞母公司榮昌生物。

3. 東曜藥業

7月19日，東曜藥業宣佈與博瑞醫藥建立夥伴關係，開展抗體偶聯藥物（ADC）CDMO服務戰略合作。

東曜藥業成立於2009年，擁有集單抗及ADC藥物於一體的研發及產業化平台。其自主研發的ADC產品TAA013已經進入III期臨牀，依託該產品的開發，東曜藥業建立起一整套先進的ADC技術平台和商業化生產平台。伴隨着ADC的爆發，東曜藥業順勢邁入ADC產品的CDMO賽道。

地理上，東曜藥業在同一廠區內建立了抗體CMC生產平台，OEB-5級別的小分子藥物的生產車間和GMP標準的生物偶聯車間，減少多個供應商分段式外包帶來的管理、運輸和技術風險，節約了研發和生產的時間。此外，根據東曜藥業和博瑞醫藥簽署的戰略協議，博瑞將補足ADC連接子以及毒素等中間體開發的環節，從而實現“一站式”交付。由於兩家公司均位於蘇州工業園區，相距不到10公里，進一步避免了ADC研發和生產帶來的跨區域監管的風險，並且提升了商業化效率。

技術上，東曜藥業擁有核心偶聯工藝和放大的技術優勢，具備ADC關鍵質量屬性的自主分析能力，建立了完整的ADC分析技術平台。

硬件上，東曜藥業擁有OEB-5級別的ADC中試車間，以及符合GMP標準的集ADC原液、製劑和單抗於一體的完整的ADC商業化生產車間。

經驗上，東曜藥業同樣擁有從研發、工藝開發、臨牀試驗、註冊報批到商業化生產的全流程經驗，特別是中、美成功申報，可以支持客户順利進行申報。

4. 臻皓生物

榮昌生物RC48的上市提振了ADC開發的信心，也凝聚了多家企業的心血，其中也包括為RC48貢獻了毒素的皓元醫藥。

6月，皓元醫藥聯手臻格生物，設立臻皓生物，合力打造抗體偶聯藥物 (ADC) 研發與中試生產一站式服務平台。臻皓充分整合了臻格、皓元在各自大分子、小分子 CDMO 領域的上下游優勢資源，成為了ADC CDMO的新成員。

地理上，臻皓生物在上海浦東新區50公里範圍內建立了供應鏈生態。其中，臻皓生物在臨港智造園的研發和生產基地預計於年底完工，而臻格也位於浦東臨港，皓元則在浦東張江。

技術上，臻皓生物在工藝開發和偶聯技術上具備優勢。除了擁有賴氨酸和半胱氨酸偶聯工藝方法開發技術，臻皓還引進了國際新型專利偶聯技術，如ThiomAbTM定點偶聯、非天然氨基酸定點偶聯、各種酶催化定點偶聯以及多聚糖偶聯等。

硬件上，臻皓生物在臨港智造園六期投入1億多人民幣建設的 6,400 平米研發和 GMP 生產一體化服務平台，將於今年年底完工。目前，臻皓已經開展ADC藥物篩選、偶聯純化小試工藝開發優化以及分析方法開發及製劑凍幹工藝開發等服務項目。

結語

ADC的熱潮絕非偶然，它建立在不斷技術迭代更新基礎上。新的ADC構造方法學，諸如新型連接子和更多的有效載荷技術，層出不窮。新的連接子，新的毒素，新的靶點，新的偶聯技術，近2年也看到了各種天馬行空的偶聯藥物概念，以及技術上的創新也給ADC的生產帶來巨大的挑戰。

ADC藥物本身的複雜性對研發、製備和生產工藝都提出了極高的要求，GMP管理，供應鏈管理以及安全防護管理也都帶來極大挑戰，藥物在研發及放大生產過程中存在的風險和挑戰顯露無疑。ADC藥物開發者們把目光轉向CDMO。

目前，70%-80%的ADC藥物開發生產會採用合同研發生產組織（CDMO）形式進行。ADC藥物開發者們希望利用CDMO的平台優勢和生產經驗，加快實現從實驗室到患者的進程，解決ADC藥物在生產上的各種挑戰。